拷贝数变异仍然是癌细胞中驱动基因表达变化的主要因素

今日，最新一期《自然》杂志如约上线，而登上封面的“癌症全基因组”则是本期的主题：在本期《自然》杂志上，一共发表了6篇相关的论文。而在Nature Genetics、Nature Biotechnology、以及Nature Communications等子刊上，也有系列论文发表。点击文末“阅读原文/Read More”，即可访问《自然》这一专题下的所有文章列表。

那么，是什么样的研究项目引起了如此的重视呢?在今天的这篇文章里，我们来一起了解下其中的信息。具体来看，主导这些研究的是“泛癌症全基因组分析合作项目”(Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium)，而“全基因组”是其中的关键词。过去，很多研究都在寻找哪些编码蛋白质的基因在突变后会导致癌症。但事实上，编码蛋白质的基因序列，仅为人类基因组的约2%。在剩下的98%中有哪些变异可能与癌症有关，我们尚不是非常了解。而这正是“全基因组分析”的意义所在。

在这个合作项目的主导下，来自全球四个大洲744个组织的科研人员们对2658份癌症样本做了全基因组测序工作，涵盖了38种不同的癌症类型。此外，来自同一名个体的非癌变样本也被用于对照。从获取样本、保护患者隐私、获取测序数据、分析测序数据等一系列流程来看，这一研究的工作量极为庞大。而这些努力，也最终带来了可喜的回报。对于癌症全基因组，我们有了新的认识。

很多出现了复杂的DNA重排（17.8%为chromoplexy，22.3%为chromothripsis，这两个单词的解释请见下图）。

平均来看，每一个肿瘤基因组样本里，大约有4到5个驱动癌症发展的突变，这会给这些癌细胞带来生存上的选择性优势。《自然》的一篇总结性文章里也提到，研究中使用的肿瘤样本里，

▲Chromoplexy与chromothripsis的形象化解释（图片来源：

第二篇文章里，研究人员们则尝试从非编码DNA里寻找癌症的驱动因素。研究发现了一些全新的癌症驱动突变，譬如抑癌基因TP53的一段非编码区里，反复出现了一种突变;而编码端粒酶的基因TERT的非编码区，也有会导致其过度表达的突变。这或许会促进癌细胞异常分裂。

原来当DNA修复出现错误，或是接触到环境里的诱变剂时，都会在DNA里留下一些具有特征性的变化

第三和第四篇文章侧重讲的是一些具有特征性的基因组变异。这是啥意思呢?，但这些变化并不好找。研究人员们在大量数据的支持下，找到了97个类似的特征性变化，极大地拓展了我们的认知。

分析发现在癌症早期，最常出现的是驱动型突变。

第五篇论文专注于癌细胞的演化。通过比较不同细胞亚群里的突变，我们可以倒推出这些突变出现的先后顺序。而随着时间的推移，环境造成的影响会越来越小，DNA修复缺陷造成的影响则会越来越大。

但数百个单核苷酸突变也会影响到周围的基因表达。

最后一篇论文里，研究人员们分析了1188个转录组的数据，发现拷贝数变异仍然是癌细胞中驱动基因表达变化的主要因素，此外，癌细胞里的一些突变还会引起转录信息的变化，如产生新的蛋白编码序列等。

《自然》同期的一篇报道也指出，目前我们还比较缺乏临床上与患者的治疗和预后相关的数据。

数千位科学家们合力带来的这些突破，让我们对癌症基因组有了全新的认识。

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